Mugello MotoGP được kỳ vọng sẽ là một màn tranh tài đầy hấp dẫn giữa hai tay đua Quartararo và Bagnaia, bên cạnh đó cũng sẽ là cuộc chiến khốc liệt của hai mẫu xe có những điểm mạnh riêng, đối với Yamaha là một chiếc xe có cảm giác lái tốt còn Ducati là một cỗ máy đầy sức mạnh. Tuy nhiên, chặng đua tại Ý đã giảm bớt phần nảy lửa bởi sự qua đời của tay đua trẻ Jason Dupasquier trong buổi chạy phân hạng Moto3 diễn ra vào ngày thứ 7.
Trước khi bắt đầu chặng đua chính thức, tân binh Enea Bastianini đã đâm phải đuôi xe của Johann Zarco khi đang trên đường về vị trí xuất phát sau vòng warm-up. Trong tình huống này, tay đua người Pháp đã phanh bất ngờ và lúc không chú ý Bastianini đã va chạm với chiếc GP21. May mắn tay đua của Avintia vẫn có thể vào khu vực kỹ thuật để đổi xe còn Zarco tiếp tục bắt đầu cuộc đua của mình.
Sau khi vừa bắt đầu, Bagnaia đã chiếm được vị trí dẫn đầu ngay ở khúc cua đầu tiên. Nhưng giấc mơ về một chiến thắng trên sân nhà của anh đã sụp đổ ở vòng thứ 2, tay đua của Ducati đã gặp tai nạn ở khúc cua số 9. Chính tình huống ấy đã mang đến lợi thế cho Quartararo vươn lên dẫn trước Zarco. Trong khi đó tay đua của Pramac Racing đã tận dụng sức mạnh của chiếc GP21 để hai lần vượt qua tay đua của Yamaha. Đến vòng thứ 5, Quartararo đã qua mặt Zarco bằng tình huống vượt khôn ngoan để giành lại vị trí dẫn đầu và tạo ra khoảng cách lên tới 3 giây so với tay đua xếp sau. Kể từ đó Quartararo đã dễ dàng có được chiến thắng.
Khi tay đua người Pháp đã bỏ xa nhóm xếp sau, mọi sự chú ý đổ dồn vào cuộc chiến cho vị trí thứ hai, Zarco gặp rất nhiều sức ép tới từ Miguel Oliveira – tay đua vươn lên mạnh mẽ từ vị trí xuất phát thứ 7 lên vị trí thứ 3. Tới vòng thứ 16 tay đua người Bồ Đào Nha cùng sự xuất hiện của Joan Mir và Alex Rins đã loại bỏ Zarco khỏi vị trí thứ 2. Tuy nhiên Rins đã không may mắn ở khúc cua cuối cùng khi chặng đua còn lại 4 vòng đấu, đây là lần tai nạn thứ 4 trong 6 chặng đã qua của tay đua số 42.
Joan Mir đã cố gắng bám đuổi Oliveira nhưng không thể vượt qua đối thủ của mình. Tuy nhiên tay đua của KTM đã phạm luật ở vòng đua cuối cùng chính vì vậy dù cán đích ở vị trí thứ 2 nhưng anh đã phải hoán đổi lại vị trí trên bảng xếp hạng cho nhà đương kim vô địch Joan Mir xếp thứ 3. Tay đua Zaro tuy không có mặt trong top 3 nhưng tay đua của Pramac vẫn giữ được thành tích thứ 4 trên bảng xếp hạng.
