Red Bull đã sử dụng chiến thuật đưa Verstappen vào pitstop sớm để tay đua người Hà Lan vươn lên dẫn đầu đoàn đua và điều này cũng được Mercedes áp dụng nhằm giúp Hamilton có thể giành chiến thắng tại Grand Prix Mỹ. Khi bắt đầu chặng đua Verstappen và Hamilton cùng xuất phát ở hai vị trí đầu tiên nhưng chiếc Mercedes đã tăng tốc tốt hơn và cặp đôi này ngay lập tức có màn đối đầu cho vị trí đầu tiên ngay từ khúc cua số 1.
Verstappen đã ép Hamilton vào mép đường ra của pitlane nhưng nhà vô địch Thế giới vẫn tìm được đường chạy và vượt lên dẫn trước ở cua đầu tiên. Tay đua của Red Bull sau tình huống này đã lao ra ngoài đường đua, sau đó đồng đội Perez đã có cơ hội áp sát Verstappen ngay khi anh trở lại.
Perez nhường lại vị trí thứ 2 cho đồng đội của mình ở cua số 3, trong khi đó ở nhóm dưới Lance Stroll và Nicholas Latifi đã xảy ra va chạm ngay từ cua số 1. Ba tay đua dẫn đầu nhanh chóng tạo khoảng cách với Charles Leclerc hiện xếp ở vị trí thứ 4. Hamilton và Verstappen cũng bỏ xa Perez trong 10 vòng đầu tiên, tuy nhiên tay đua dẫn đầu chỉ cách người đứng thứ 2 chỉ chưa tới 1 giây.
Đến vòng 11, Verstappen đã quyết định vào pit đổi sang lốp cứng. Thời điểm trở lại đường đua, tay đua người Hà Lan đã chạy sau Leclerc và Daniel Ricciardo. Trong khi Mercedes vẫn chưa đưa Hamilton vào pit. Với việc Verstappen liên tục vượt qua những người xếp trên để tiếp cận top 3, tay đua này đã hối thúc Red Bull đưa Perez vào pit từ vị trí thứ 2 để thu hẹp khoảng cách với người dẫn đầu.
Sau đó Red Bull đã thực hiện đưa Perez vào pit ở cuối vòng 12 và tới lượt Hamilton vào khu vực kỹ thuật ở vòng tiếp theo giúp Verstappen dễ dàng có được vị trí dẫn đầu. Với lợi thế này, tay đua người Hà Lan đã tạo được khoảng cách lên tới 6 giây và người đồng đội Perez kém anh 10 giây ở vị trí thứ 3. 20 vòng trôi qua, Hamilton bắt đầu tăng tốc để bám đuổi tay đua dẫn đầu và sớm rút ngắn khoảng cách xuống còn 3 giây.
Sang vòng 30 lần thứ 2 Verstappen vào pit và Mercedes ngay lập tức thông báo Hamilton tiếp tục chạy để giữ lấy lợi thế của mình. Tới đầu vòng 38 Hamilton đã khu vực kỹ thuật và có khoảng cách 8,7 giây so với người dẫn đầu Verstappen. Cuối vòng 42 khoảng cách này nhanh chóng bị thu hẹp xuống còn 4,8 giây.
Ở vòng 50, lần đầu tiên khoảng cách dẫn trước của Verstappen bị thu hẹp xuống dưới 2 giây, mặc dù vậy tay đua của Red Bull vẫn giữ vững tâm lý để hoàn thành chặng đua tại Mỹ với khoảng cách chỉ sít sao 0,8 giây so với người về thứ 2 Hamilton. Vị trí thứ 3 không có gì thay đổi với khoảng cách giữa Perez với người đồng đội dẫn đầu là 42,2 giây.
